1789年のフランス革命によりヨーロッパの政局が混乱し、19世紀にナポレオン戦争がスペインに波及するとインディアス植民地は大きく影響受けた。インディアス植民地各地のクリオーリョ達は独立を企図し、ベネズエラでも1806年にはフランシスコ・デ・ミランダによる反乱がおきた。この反乱は鎮圧されたが、1808年の半島戦争の勃発により、ホセ1世がスペイン王に即位すると、インディアス植民地は偽王への忠誠を拒否し、独立の気運は抑えがたいものになって行った。1810年にはカラカス市参事会がベネズエラ総督を追放。翌年1811年にはシモン・ボリーバルとミランダらがベネズエラ第一共和国を樹立した。しかし、王党派の介入とカラカス大地震によってベネズエラは混乱し、共和国は崩壊した。この時にカラカス市の2/3が崩壊したといわれる。

ボリーバルは不屈の意志で独立闘争を展開し、1816年には亡命先のジャマイカから『ジャマイカ書簡』を著した。何度かのベネズエラ潜入失敗の後、ヌエバ・グラナダ人の独立指導者フランシスコ・デ・パウラ・サンタンデルらの協力を得てヌエバ・グラナダのサンタフェ・デ・ボゴタを解放すると、1819年にはベネズエラとヌエバ・グラナダからなるコロンビア共和国を結成した。その後解放軍は1821年にカラボボの戦いでスペイン軍を破り、ここでベネズエラの最終的な独立が確定した。ボリーバルはその後エクアドル、ペルー、アルト・ペルー方面の解放に向かい、1824年にアントニオ・ホセ・デ・スクレ将軍の率いる解放軍がアヤクーチョの戦いに勝利して全インディアス植民地の最終的独立を勝ち取り、ボリーバルは新たに独立したボリビア共和国の初代大統領となった。しかし、留守を預かっていたコロンビアの大統領サンタンデルとの関係が悪化し、コロンビアに帰国する。しかし、コロンビアの政局は安定せず、1830年には「エクアドル」（キトとグアヤキルとクエンカが連合して赤道共和国を名乗った）とともにカウディージョ、ホセ・アントニオ・パエスの指導するベネズエラはコロンビアから脱退し、完全に独立した。翌1831年にコロンビアの独裁者、ラファエル・ウルダネータが失脚すると以降この地域を統一しようとする動きはなくなった。